生物网络是描述生物系统中各种分子、细胞或组织之间相互作用的复杂系统模型。它们通过节点（如分子、基因、蛋白质）和边（相互作用关系）来揭示生命活动的组织原则。一般使用图结构来表示。

基因调控网络-乳糖操纵子

基因通过DNA转录成RNA，然后翻译成蛋白质来表达，其中起重要作用的步骤是RNA聚合酶与操纵基因的结合。存在两种调控机制：

阻遏蛋白结合在启动子上，阻止RNA聚合酶结合。
激活蛋白促进RNA聚合酶与启动子结合。

考虑聚合酶的配分函数$Z(P;N_{NS})$，其中P是聚合酶的数目，$N_{NS}$是非特异位点的数目。假设聚合酶结合在启动子上，能量为$\epsilon_{pd}^S$，结合在非特异位点上，能量为$\epsilon_{pd}^{NS}$。假设最多结合一个位点，则配分函数可以表示为：

$Z(P;N_{NS}) = Z_{NS}(P,N_{NS})+Z_{NS}(P-1,N_{NS})\exp{(-\beta\epsilon_{pd}^S)}$

其中$Z_{NS}(P,N_{NS})$是聚合酶结合在非特异位点上的配分函数：

$Z_{NS}(P,N_{NS}) = \frac{(N_{NS})!}{P!(N_{NS}-P)!} \exp{(-\beta P\epsilon_{pd}^{NS})}$

所以，总的配分函数为：

$\begin{aligned} Z(P;N_{NS}) &= \frac{(N_{NS})!}{P!(N_{NS}-P)!} \exp{(-\beta P\epsilon_{pd}^{NS})} \\&+ \frac{(N_{NS})!}{(P-1)!(N_{NS}-P+1)!} \exp{[-\beta (P-1)\epsilon_{pd}^{NS}]}\exp{(-\beta\epsilon_{pd}^S)} \end{aligned}$

利用$\dfrac{(N_{NS})!}{(N_{NS}-P)!}\approx N_{NS}^P(P\ll N_{NS})$，结合概率为：

$\begin{aligned} p_{bound}&=\frac{Z_{NS}(P-1,N_{NS})\exp{(-\beta\epsilon_{pd}^S)}}{Z(P;N_{NS})} \\ &= \frac{1}{1+\dfrac{N_{NS}}{P}\exp{[\beta(\epsilon_{pd}^{S}-\epsilon_{pd}^{NS})]}} \\ &= \frac{1}{1+\dfrac{N_{NS}}{P}e^{\beta\Delta\epsilon_{pd}}} \\ \end{aligned}$

其中，$\Delta\epsilon_{pd}=\epsilon_{pd}^{S}-\epsilon_{pd}^{NS}$是结合能差。

激活蛋白

考虑激活蛋白的结合位点与启动子两个特异位点，共计四种状态：

两个位点都没有结合
激活蛋白结合在特异位点上
启动子结合在特异位点上
激活蛋白和启动子都结合在特异位点上

设配分函数$Z(P,A;N_{NS})$是P个聚合酶和A个激活蛋白在N个非特异位点上的配分函数，可以推出如下关系：

$\begin{aligned} Z_{tot}(P,A;N_{NS}) &= Z(P,A;N_{NS})&\text{都未结合} \\ &+ Z(P-1,A;N_{NS})\exp{(-\beta\epsilon_{pd}^S)}&\text{聚合酶结合} \\ &+ Z(P,A-1;N_{NS})\exp{(-\beta\epsilon_{ad}^S)}&\text{激活蛋白结合} \\ &+ Z(P-1,A-1;N_{NS})\exp{[-\beta(\epsilon_{pd}^S+\epsilon_{ad}^S+\epsilon_{pa})]}&\text{都结合} \end{aligned}$

同样的道理，单个配分函数为：

$\begin{aligned} Z(P,A;N_{NS}) &= \frac{(N_{NS})!}{P!A!(N_{NS}-P-A)!} \exp{(-\beta P\epsilon_{pd}^{NS})}\exp{(-\beta A\epsilon_{ad}^{NS})}\\ &\approx \frac{(N_{NS})^{P+A}}{P!A!} \exp{(-\beta P\epsilon_{pd}^{NS})}\exp{(-\beta A\epsilon_{ad}^{NS})}\\ \end{aligned}$

结合概率为：

$\begin{aligned} p_{bound} &= \frac{Z(P-1,A;N_{NS})\exp{[-\beta\epsilon_{pd}^S]}+Z(P-1,A-1;N_{NS})\exp{[-\beta(\epsilon_{pd}^S+\epsilon_{ad}^S+\epsilon_{pa})]}}{Z_{tot}(P,A;N_{NS})} \\ &=\frac{1+\frac{A}{N_{NS}}\exp{[-\beta(\epsilon_{pa}+\Delta \epsilon_{ad})]}}{\frac{N_{NS}}{P}\exp{[\beta(\Delta \epsilon_{pd})]}+1+\frac{A}{P}\exp{[\beta(\Delta \epsilon_{pd}-\Delta \epsilon_{ad})]}+\frac{A}{N_{NS}}\exp{[-\beta(\epsilon_{pa}+\Delta \epsilon_{ad})]}} \\ &=\frac{1}{1+\dfrac{N_{NS}}{PF_{reg}(A)}e^{\beta\Delta\epsilon_{pd}}} \end{aligned}$

其中：

$F_{reg}(A)=\frac{1+\dfrac{A}{N_{NS}}\exp{[-\beta(\epsilon_{pa}+\Delta \epsilon_{ad})]}}{1+\dfrac{A}{N_{NS}}\exp{[-\beta\Delta \epsilon_{ad}]}}$

是调控因子。

考虑到$\Delta \epsilon_{ad}<0,\delta \epsilon_{pd}<0$，所以$f_{reg}(a)>1$，这启发我们，当激活蛋白存在的时候，等效存在$F_{reg}(A)P$个聚合酶。

阻遏蛋白

同样的道理，考虑以下三种情况：

启动子未被占据；
启动子被聚合酶占据；
启动子被阻遏蛋白占据。

考虑P个聚合酶和R个阻遏蛋白在$N_{NS}$个非特异位点上的配分函数$Z(P,R;N_{NS})$：

$Z(P,R;N_{NS}) = \frac{(N_{NS})!}{P!R!(N_{NS}-P-R)!} \exp{(-\beta P\epsilon_{pd}^{NS})}\exp{(-\beta R\epsilon_{rd}^{NS})}$

总的配分函数为：

$\begin{aligned} Z_{tot}(P,R;N_{NS}) &= Z(P,R;N_{NS})&\text{都未结合} \\ &+ Z(P-1,R;N_{NS})\exp{(-\beta\epsilon_{pd}^S)}&\text{聚合酶结合} \\ &+ Z(P,R-1;N_{NS})\exp{(-\beta\epsilon_{rd}^S)}&\text{阻遏蛋白结合} \end{aligned}$

结合概率为：

$\begin{aligned} p_{bound} &= \frac{Z(P-1,R;N_{NS})\exp{(-\beta\epsilon_{pd}^S)}}{Z_{tot}(P,R;N_{NS})} \\ &=\frac{1}{\dfrac{N_{NS}}{P}\exp{[\beta(\Delta \epsilon_{pd})]}+1+\dfrac{R}{P}\exp{[\beta(\Delta \epsilon_{pd}-\Delta \epsilon_{rd})]}} \\ &=\frac{1}{1+\dfrac{N_{NS}}{PF_{reg}(R)}e^{\beta\Delta\epsilon_{pd}}} \end{aligned}$

其中：

$F_{reg}(R)=\left(1+\frac{R}{N_{NS}}e^{-\beta\Delta\epsilon_{rd}}\right)^{-1}$

显然，$F_{reg}(R)<1$，这启发我们，当阻遏蛋白存在的时候，等效存在$PF_{reg}(R)$个聚合酶。

正负调控机制的结合

从上述讨论可以直接得到：

$p_{bound} = \frac{1}{1+\dfrac{N_{NS}}{PF_{reg}(A,R)}e^{\beta\Delta\epsilon_{pd}}}$

其中：

$\begin{aligned} F_{reg}(A,R)&=F_{reg}(A)F_{reg}(R)\\&=\frac{1+\dfrac{A}{N_{NS}}\exp{[-\beta(\epsilon_{pa}+\Delta \epsilon_{ad})]}}{1+\dfrac{A}{N_{NS}}\exp{[-\beta\Delta \epsilon_{ad}]}} \left(1+\frac{R}{N_{NS}}e^{-\beta\Delta\epsilon_{rd}}\right)^{-1}\end{aligned}$

乳糖操纵子是一个典型的具有正负调控机制的例子。

基因调控网络-果蝇胚胎

单态模型

果蝇胚胎的颜色条纹是由基因调控网络决定的。基因的表达程度可以由mRNA的表达和降解来表示：

$gene\xrightarrow{k} mRNA\xrightarrow{\gamma} \emptyset$

不受其他因素调控的启动子能一直表达mRNA。记m个mRNA的概率为$p(m,t)$，则满足以下方程：

$\frac{dp(m,t)}{dt} = k\left[p(m-1,t)-p(m,t)\right] + \gamma\left[(m+1)p(m+1,t)-mp(m,t)\right]$

变换得到：

$\begin{aligned} \sum_{m=0}^{\infty}m\frac{dp(m,t)}{dt} &= \sum_{m=0}^{\infty}m\left[k\left(p(m-1,t)-p(m,t)\right) + \gamma\left((m+1)p(m+1,t)-mp(m,t)\right)\right]\\ &=\sum_{m=0}^{\infty}mkp(m-1,t)-k\langle m\rangle + \sum_{m=0}^{\infty}\gamma m(m+1)p(m+1,t)-\gamma\langle m^2\rangle\\ &=k -\gamma\langle m\rangle \end{aligned}$

即：

$\frac{d\langle m\rangle}{dt} = k - \gamma\langle m\rangle$

达到平衡态的时候，满足：

$kp(m-1) -\gamma mp(m)=kp(m) - \gamma (m+1)p(m+1)$

使用递推法：

$\begin{aligned} kp(m) - \gamma (m+1)p(m+1)&=kp(m-1) -\gamma mp(m)\\ &=\cdots\\ &= kp(0) - \gamma p(1)\\ &=0 \end{aligned}$

所以：

$kp(m) = \gamma (m+1)p(m+1)\Rightarrow p(m)=(k/\gamma)^m\frac{e^{-k/\gamma}}{m!}$

是一个泊松分布。

二态模型

一些启动子是受到调控的，否则无法解释其时间相关性。在上述基础上考虑失活状态：

$gene_{inact}\underset{k_{-}}{\overset{k_{+}}{\rightleftharpoons}}gene_{act}\xrightarrow{k} mRNA\xrightarrow{\gamma} \emptyset$

其主方程变为：

$\frac{dp_{inact}(m,t)}{dt} = -k_+p_{inact}(m,t)+k_-p_{act}(m,t)-\gamma m p_{inact}(m,t)+\gamma (m+1)p_{inact}(m+1,t)$ $\frac{dp_{act}(m,t)}{dt} = k_+p_{inact}(m,t)-k_-p_{act}(m,t)-kp_{act}(m,t)-\gamma m p_{act}(m,t)+\gamma (m+1)p_{act}(m+1,t)$

经过激烈的计算，可以得到：

$p(m)=\frac{1}{m!}\frac{(k_+/\gamma)^m(k/\gamma)^m}{(k_+/\gamma+k_-/\gamma)^m} ~_1F_1(\frac{k_+}{\gamma}+m;\frac{k_++k_-}{\gamma}+m;-\frac{k}{\gamma})$

对于$k_-\gg \gamma$，即可以近似为：

$p(m)=\frac{\Gamma(k_+/\gamma+m)}{\Gamma(k_+/\gamma)\Gamma(m+1)} \left(\frac{k/k_-}{1+k/k_-}\right)^m\left(\frac{1}{1+k/k_-}\right)^m$

该负二项分布只和两个参量有关：burst frequency $k_+/\gamma$和burst size $k/k_-$。

基因开关

假设两端基因的启动子附近有对方蛋白的抑制结合位点（即基因1生成的蛋白1可以抑制基因2的表达，反之亦然），则存在以下四种状态：

基因1/2未被抑制，表达速率为$r$；
基因1/2被抑制，表达速率为0；

根据蛋白质结合位点章节的讨论，结合概率为：

$p_{1b} = \frac{K_bc_2^n}{1+K_bc_2^n}$ $p_{2b} = \frac{K_bc_1^n}{1+K_bc_1^n}$

表达速率为：

$v_1 = r(1-p_{2b}), v_2 = r(1-p_{1b})$

所以，蛋白质的微分方程为：

$\frac{dc_1}{dt} = v_1 - \gamma c_1 =\frac{r}{1+K_bc_2^n}- \gamma c_1$ $\frac{dc_2}{dt} = v_2 - \gamma c_2 =\frac{r}{1+K_bc_1^n}- \gamma c_2$

这是一个非线性微分方程组，可以简化为：

$\frac{du}{dt} = -u+\frac{\alpha}{1+v^n},\frac{dv}{dt} = -v+\frac{\alpha}{1+u^n}$

平衡态时，满足：

$u=\frac{\alpha}{1+v^n}=\frac{\alpha}{1+(\dfrac{\alpha}{1+u^n})^n}$

考虑$n=2$的情况，可得以下五次方程：

$(u^2-\alpha u+1)(u^3+u-\alpha)=0$

对其进行解与稳定性分析，可得：

当$\alpha<2$时，三次方程的唯一解稳定。此时两种蛋白质均处于低表达状态。
当$2<\alpha$时，二次方程的唯二解稳定。此时两种蛋白质有任意一种处于高表达状态。

在$\alpha>2$的时候，系统会出现双稳态现象，即两种蛋白质可以依次处于高表达状态或低表达状态。这个现象在生物学中被称为基因开关。